下面是小编为大家整理的EMA和FDA对于BCS分类异同点(附EMA和FDA生物等效性试验指导原则要点),供大家参考。
EMA 和 FDA 关于 BCS 分类异同点(案例分析) 摘要 美国 FDA 最近发布了一项行业指南草案，关于基于生物药剂学分类(BCS)的口服速释制剂的生物等效性豁免。本文综述了当前 FDA 与 EMA 在基于 BCS生物等效性豁免方面的相似性、困难和共同挑战。将目前 EMA BCS 指南的一些具体内容与最近美国 FDA 发布的 BCS 指南进行比较，特别是 EMA 和 FDA 在建立药物的溶解性、渗透性、溶出度方法的异同，并对 BCS 生物等效性豁免的制剂适用性进行了综述。
通过几个案例来说明申请：
(i) 在 EMA 和 FDA BCS 生物等效性豁免的差异，以及面对全球注册的挑战；
(ii)同时在申请 BCS I 或 III 类过程中的名称和两地共同豁免权固有的挑战。
介绍 生物药剂学分类系统(BCS)于 1995 年引入。BCS 根据活性药物成分(API)两个特征进行分类：溶解度和渗透性。在 BCS 中，当给予患者的规格(US-FDA)或剂量(EMA)可以溶解于 250ml pH 值范围为 1.2-6.8 的水溶性的缓冲液中，药物是高溶解性的。在 API 快速释放的口服制剂（速释制剂）的情况下，制剂的 API溶出速率主要取决于溶解度特性。可以合理地假定，对于活性成分（API）高溶解性的速释口服制剂（IR）在体内的行为将是很容易预测的。
基于这些原则，监管机构已经支持使用 API 的体外溶解度特征和体外溶出度作为体内行为替代品的可能性。因此，BCS 生物等效性豁免用于免除新药和仿制药开发中体内生物等效性(BE)研究的监管要求。EMA 考虑了 I 类（高溶解性，高肠道渗透性，快速溶解）和 III 类（高溶解性，低肠道渗透性，非常快速溶解）速释药物的生物等效性豁免，预期测定最大治疗剂量的溶解性超过 pH 范围为 1.2-6.8，考虑到高渗透性的体内生物利用度(BA)≥85%的证据，并预期非常快速溶出(BCS III 类为 15 分钟> 85%）或快速溶出(BCSI 类为 30 分钟>85%为) 的证据。
美国 FDA，EMA 和世界卫生组织(WHO)的 BCS 生物等效性豁免方法目前在美国 FDA 批准的 BCS 工业指南草案之后，已经得到了一致。然而，如何确定速释制剂中的 API 是否符合 BCS I 类或 III 类生物等效性豁免的资格，仍然存在一些重要的差异。特别是这些差异涉及如何确定 I 类药物在体外是高溶解性的体内高渗透的。
为了确定药物是高溶解性的，美国 FDA 要求测试最大规格（mg 剂量单位），而EMA和WHO要求采用临床实践中使用的最高治疗剂量进行测试（注意，EMA和世界卫生组织确定药物高溶解性的方法可能涉及多个规格）。关于建立高渗透性，美国 FDA 将考虑体内、原位动物模型和体外方法，如使用动物或人类上皮细胞培养单层的方法-仅供被动吸收的药物-作为关键方法。相比之下，EMA 和WHO 认为这些方法仅仅是支持的，并且强调使用已知的体内人体吸收数据（公开或专利数据）建立体内渗透性。关于快速或非常迅速的溶出，美国 FDA 现在要求溶出度测试体积使用 500mL，而 EMA 和 WHO 建议使用 900mL 典型的标准体积。
本综述的目的是评估目前使用 EMA 关于 BCS 方法的各个方面，并探讨与美国 FDA 指南草案的差异。以下案例研究说明了这些主要差异如何影响监管提交决策，并强调仍然需要澄清如何适当应用 BCS 生物等效性豁免方法的领域，特别是如果申请人正在考虑将 BCS 数据纳入全球备案。
美国 FDA 和 EMA 要求的比较 2015 年 5月美国FDA 指南草案汇总了美国 FDA和EMA 关于如何申请 BCS生物等效性豁免的建议。尽管美国 FDA 和 EMA 关于 BCS 生物等效性豁免比以前一致，但是符合两个司法管辖区的 BCS 生物等效性豁免监管应用程序方面仍然存在一些挑战。表 1 列出 EMA 和 FDA 主要法规要求关于 BCS 生物等效性豁免方法如剂量规格，药物溶解度，体内渗透性；体外溶出度，生物等效性豁免所要考虑处方的合理性，不适合申请 BCS 生物等效性豁免和附加信息。在案例研究和讨论中详细描述了这些要点，以评估两个司法管辖区之间的相似之处，困难和共同的挑战。
表 1 在美国 FDA 和 EMA 基于 BCS 生物等效性豁免可接受的标准 属性/标准 美国 FDA EMA 规格/剂量 采用最大规格进行研究 采用最高的单一治疗剂量进行研究 溶解性/ 高 溶 解 度条件 pH1-6.8 pH1-6.8（如果 pKa 在 1-6.8 内，选择 pH1.2，pH4.5，pH6.8 更合适） 基于被测药物电离条件下的特性，包括 pH = pKa;pH = pKa+1; pH = pKa -1, pH=1 和 pH 6.8 渗透性 人的 Fa≥85%，高渗透性 人的 Fa≥85%，高渗透性 人的 Fa 数据基于绝对 BA 或质量平衡的研究 人的Fa数据基于绝对BA或质量平衡的研究 体内人体肠道灌注研究 胃肠道缺乏降解和代谢，必须 确保 BA 数据来源于放射性标记的质量平衡研究 动物体内或原位肠道灌注研究 支持 具有上皮单层培养物的体外方法如 Caco-2 只能用于被动吸收的药物 体外渗透性调查 各种配方之间的相似性 在体外 Caco-2 的渗透性没有剂量依赖性 限制使用动物或体外或体内被动药物输送物质的渗透性试验方法 渗透性是基于使用总放射性的质量平衡研究，GIT 的稳定性必须是在体外测定并讨论与体系内降解有关的问 支持 发表的体内或体外渗透性科学文献 溶出度 装置 篮法 100rpm、桨法 50rpm 或75rpm（证明是合理的） 装置 通常篮法 100rpm 或桨法 50rpm 体积：500ml 体积：900ml 或少于 900ml 取 样 时 间 点 ：5,10,15,20,30min 取样时间点：10,15,20,30,45min 批次数量未指明 建议多批次测试产品和参考制剂 配 方 可 接受的辅料 窗体顶端 I 类：具有与预期功能（例如润滑剂）一致量的常用辅料，并且不包含影响药物吸收速率或程度的任何辅料（例如表面活性剂和醇糖如甘露糖醇和山梨糖醇） I 类：常用辅料；
关键性辅料数量和质量是一样（表面活性剂、甘露醇和山梨醇） III 类：定性是相同的和定量相似的 III 类：定性相同、定量相似 溶 出 曲 线比较 如果在 15 分钟内≥85%，不需要测试 如果在 15 分钟内≥85%，不需要测试 如果≥85%的溶解在 30 分钟内，但长于 15 分钟，使用 f2或其他统计测试 如果≥85%的溶解在 30 分钟内但长于 15 分钟，使用 f2 或其他统计测试如果条件不能满足 不 合 适 的生 物 等 效性豁免 治疗指数狭窄的药物 治疗指数狭窄的药物 相比于 BCS I 类原料药，含 BCS III类产品应该更仔细的审查不适当的生物等效性豁免的风险（例如位点特异性吸收，吸收位点处转运蛋白相互作用的风险，辅料组成和治疗的风险） 增加规格 如果一个规格符合 BCS 生物等效性豁免的标准，则不讨论需要哪种类型的数据来支持其它规格的生物等效性豁免 如果一个规格（通常最大规格）符合 BCS 生物等效性豁免的标准，那么基于 BCS 生物等效性豁免所有规格都要求 案例研究与讨论 案例 1：规格与剂量 如引言中所述，EMA 和美国 FDA 关于溶解度分类方面有不同的观点。而EMA 的分类是基于每天摄入的最高治疗剂量，美国 FDA 以较高的剂量规格为基础。
生物等效性(BE)研究和体外溶出度测试是比较处方而不是剂量。然而，根据欧盟体外溶出方法只能在体内研究中得到，在基于 BCS 生物等效性豁免的背景下，如果每次摄入药物的最大剂量是完全溶解于禁食状态下预期在胃肠道中的最大体积（即在摄取一杯水后 250ml）。
相比之下，世界各地的大多数药监局都认为，一个基于药代动力学(PK)终点的标准 BE 研究，将测试制剂与参比制剂的最大规格进行比较（由于安全性的原因较小规格可能进行测试），而不是以最大剂量。这意味着最大规格的体内 BE研究被认为可以预测以最大剂量BE研究结果。对此可能不是适当假设的情况（例如在治疗剂量范围内具有非线性消除的药物），则应使用最大剂量进行体内 BE研究。
然而，这些情况在实践中是罕见的（即美国 FDA 中的苯妥英口服制剂）。
以下举例说明了 EMA 与美国 FDA 的差异和相似之处。
Example1a。一种药物可作为 40mg 规格片剂使用，在所有销售该产品的国家，最大治疗剂量为 120mg（3 片）。药物的溶解度在 pH1.2 时为 0.36mg/ml，在其它 pH 溶媒中为 0.60mg/ml。这相当于在 250ml pH1.2 溶液中溶解 90mgAPI 和在 250ml 较高 pH 的溶液中溶解 150mgAPI。因此，根据 EMA 定义，在 pH 1.2时，120mg 不符合高溶解性的标准而进行 BCS 生物等效性豁免，因为 EMA 定义高溶解性是基于最大治疗剂量 120mg。相比之下，药物符合美国制定的高溶解性分类标准，因为可溶于 pH 1.2 至 6.8 的溶媒的量超过 40mg 的最大规格。因此，在美国，这种药物可能符合 BCS 生物等效性豁免的条件，但不适用于欧盟。在欧盟，由于现有技术（所有指导原则）假设生物利用度差异，所以要求较大规格（即 40mg：1 片）而不是较大剂量（即 120mg）下将需要进行体内 BE 研究，可以检测到最大规格，没有相反的证据。这个例子显示了一个值得注意的方式，在欧洲和美国，可接受的 BE 和生物等效性豁免的基础是不一样的。这个例子强调了欧盟和美国如何应用 BCS 标准的另一个重要区别。在美国，体内 BE 研究和BCS 溶解度研究都是基于相同的规格，而在欧盟，该产品的体内 BE 研究可以尽管不能将相同的强度指定为适合于 BCS 生物豁免的条件，但仍被认为是可接受的。
Example1b。市场上有一种药物是 200mg（欧洲）和 50mg（欧洲和美国）规格片剂，在所有销售国家，每次摄入量的最大剂量为 200mg（1 片 200mg 或 4片 50mg）。50mg 规格，药物是高溶解性的，200mg 规格，药物不是高溶解性的，显示 BCS II 类（低溶解性，高胃肠道渗透性）药物的性质。因此，在欧洲（如Example 1a）不可能使用基于 BCS 的生物等效性豁免。
在欧洲，必须对大规格（200mg）进行 BE 研究。在通用产品未能显示 BE 的情况下，这种情况变得令人担忧，对于 200mg 的参考制剂，虽然 BCS 生物等效性豁免（在 pH 1.2,4.5 和6.8 条件下，50rpm 桨法）溶出曲线的条件是相似的，且在 30 分钟完全溶出，在Cmax 和统计接受范围 80-125％之外具有统计学显着性差异。因此，BCS 豁免了该产品线的体内研究 ，因为 50mg 规格具有可接受的溶解度不能解决参比产品在临床的 200mg 剂量下生物等效性问题。
在美国，50mg 规格的体外溶解度和溶出度数据将该药物被归为 I 类药物，并且如果 BCS 生物等效性豁免（在 pH1.2、4.5 和 6.8 条件下桨法 50rpm）所需的条件下的溶出曲线是相似的，在 30 分钟内是完全溶出的，则生物等效性是可能被豁免的。
如果 200mg 规格退出欧盟市场，最大规格变成 50mg，但每次摄入的最大剂量仍然相似，可以服用 4×50mg/片。在欧洲，尽管缺少 200 mg 规格的生物可利用度，BCS 生物等效性豁免仍需最大剂量溶解度。基于 BCS 生物等效性豁免，在欧洲 50mg 规格无法获得批准。在这种情况下，EMA 将要求药物动力学 BE 研究以市场上可获得的规格进行(50mg)，而不是以最高的单一治疗剂量(200mg)进行，因为体内药代动力学 BE 研究被认为是对在较高剂量下获得的预测结果，因为没有观察到相反的证据。因此，如果 200mg 规格不再上市，则采用 50mg 片进行体内试验，而不是测试 4 片 50mg 的片剂，因为几片药物的给药可能增加变异性由于片剂之间胃排空的差异。
在这种情况下，50mg规格仍然可以在美国根据BCS生物等效性豁免被批准，但不能在欧洲获得批准。这个例子表明，欧洲 BCS 生物等效性豁免方法，其要 求基于最大剂量的溶解性而不是规格，更适合于预测低剂量时相当于 I 类药物和推荐使用高剂量时相当于 II 类药物的体内 BE。
案例 2：溶解度 在BCS方法中溶解度测试的目的是显示药物在整个胃肠道(GIT)的条件下是高溶解性的。每个申请者有责任进行自己的溶解度研究，因为每个申请者必须测试自己来源的 API，而不是依赖于公开数据。必须测试关键的 pH 代表胃肠道条件-酸性：pH1.2（胃），pH6.8（肠），以及 pH4.5 可以反映胃进食状态的 pH。另外，如果 pKa 在 pH 1.2 至 6.8（例 2a）范围内，药物的 pKa 是必须进行测试关键点，这与禁食胃肠道(GIT)的空腹条件是一致的。必须报告加入 API 之前和之后 pH，并且必须确认在不同溶解度测试溶媒中的稳定性(Example2b)（对于美国FDA，直到 24 小时）。pH1.2、4.5 和 6.8 的条件是比较好的。选择 pH1.2，因为它是具有一定（甚至低））缓冲能力和离子强度（由于氯化钠的存在）作为酸性pH，然后被认为可能不会发生 pH 的波动。
例 2a。一个药物有两个 pKa 值，一个约是 6，另一个约是 9。EMA 目标是溶解度测试中的使用 3 个 pH 值（1.2、4.5、6.8）+ pKa 如果在生理范围 1.2-6.8内。在这些指导下，在欧洲溶解度将在四种不同的 pH 值：1.2、4.5、6.8 和 6(pH = pKa)下进行测试。根据美国 FDA 新的 BCS 指南草案，必须测试在以下 pH 值下的溶解度：pH 1，pH = pKa，pH = pKa +1，pH = pKa-1 和 pH 6.8。因此，为了与美国指南一致，溶解度应至少在 pH1、pH5，pH6 和 pH6.8 下进行评估。因此，可以看出，在美国和欧盟对于溶解度研究中要测试的 pH 值不是完全相同，尽管各方的监管机构可能被认为结果是相似的。另外，根据目前的美国指南如何进行药物第二个 pKa（接近 9）范围内的溶解度是不清楚的。
例 2b。稳定性可能是卡培他滨的一个问题：在人体中几乎被完全吸收，但卡培他滨在酸性介质中不稳定。因此，关于溶解度的现有数据不允许根据 EMA特定指南对卡培他滨进行 BCS 分类。这种方法也符合美国 FDA 在其指导方针（5,9）中推荐的稳定性数据。值得注意的是，尽管在低 pH 值下无法在体外评估卡培他滨溶解度，但FDA将考虑使用BCS生物等效性豁免对卡培他滨的可能性，根据相应的针对仿制药开发的产品具体建议。
案例 3：胃肠道的渗透性/稳定性 药物以溶液的形式存在时，体内的渗透取决于渗透机制和药物稳定性，而不是原料药质量。基于这个原因，EMA ...
